一、原料藥物

原料藥物要進(jìn)行以下試驗。

(一）影響因素試驗

      此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm 厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層，進(jìn)行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

      (1)高溫試驗試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度，則在 40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若 60℃：無明顯變化，不再進(jìn)行 40℃試驗。

      (2)高濕試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在 25℃分別于相對濕度 90%±5% 條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5% 以上，則在相對濕度 75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重 5% 以下，其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求,可以選擇 NaCl  飽和溶液（相對濕度 75%±1%,15.5?60℃)，KNO3 飽和溶液(相對濕度 92.5%, 25℃) 。

      (3)強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照培養(yǎng)箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

      關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“光照培養(yǎng)箱"，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照培養(yǎng)箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進(jìn)人光照培養(yǎng)箱內(nèi)。

      此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。

(二)加速試驗

      此項試驗是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%的條件下放置 6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5% ，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗期間第 1 個月、2 個月、3 個月、6 個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃± 2℃、相對濕度 65%±5% 的情況下（可用 Na2CrO4 飽和溶液，30℃，相對濕度 64.8%）進(jìn)行加速試驗，時間至少 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包含初始和末次的4個時間點（如 0、6、9、12 月）。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20?60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

      對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（4?8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

      對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或 25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運輸或搬運時）對藥物的影響。

(三）長期試驗

      長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批，市售包裝，在溫度 25℃±2℃，相對濕度 60%± 10%的條件下放置 12 個月，或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5% 的條件下放置 12 個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個月取樣一次，分別于 0個月、3個月、6個月、9個月、12 個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。12 個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18個月、24個月、36個月，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 個月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。

      對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度 6℃± 2℃的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12 個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個月。